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　　医学实际上差距还很大，这次疫情期间，我们可以生产大量口罩、制氧设备、呼吸机，但是ECMO还生产不了，核心部件有短板，重要膜材料没有生产能力。

　　过去几十年，通过逆向工程，模仿，购买国外公司等，依托国内巨大的生产能力，有部分医疗器械、药品已经可以替代，甚至可以进行微创新，我相信，通过推广集中采购、国产化替代等措施，还能再前进一步。

　　但是，欠缺重大创新医疗科学，类似5G的创新还缺乏土壤。在鼓励产学研转化上与国外差距较大。

　　陈院士是海内外知名的肝胆胰脾外科专家，他的这个提问可谓是包罗万象、高屋建瓴的。在下不揣冒昧，在这里跟大家分享一些自己对这个问题的思考，回答可能比较片面，但愿能够抛砖引玉。

　　从我第一次在父亲的实验室跟他学着使用显微镜，到后来进入大学开始系统性学习临床医学课程，一直到今天从事外科学博士后研究工作。几乎我所学到的每一个医学知识点、使用的每一种医疗或者科研技能，都是历史上科技进步解决的医疗上的大问题。

　　我深刻的感觉到，在众多的科技进步中，直接或者间接的视觉科技是解决医疗大问题最多的，因为看见的力量就是如此伟大——西方有“seeing is believing”，中国有“眼见为实”的说法。科学的研究方法讲究实证，特点是可证伪，而最为直观最无可辩驳的实证往往就是看到。所以我说，视觉科技是解决医疗大问题最多的。

　　在我的一个高赞同回答中，我用不同微观尺度划分了人类不同科技水平下所能使用的最细的针，并列举了这些不同尺度的针为医学带来了哪些进步：

　　在这个回答中，我将仿照上面这个回答，用人类观察人体与自然的不同工具划分医学进步的不同时代。从而为读者提供一个医学史的纵剖面，一窥看见的科技为人类解决了哪些医疗上的大问题。

　　无论是西方的希波克拉底时代还是东方的神农氏-黄帝时代，东西方先民都开始了用肉眼观察人体与自然，并用联想和类比、归纳的方法寻找生理与病理、疾病与健康、人体与自然之间的关系。虽然东西方最初的医学理论与实践都还非常原始，但他们都各自开启了以观察事实为依据寻找疾病原因与治疗方法，而非归因于鬼神的全新时代。也正是因为这一方法论的革新，医生逐步取代了巫医，医学成为一门学科体系。这是人类在认识健康与疾病关系的历史上客观唯心主义与朴素唯物主义的分界点。

　　受限于基础科学的发展水平，古典时代的医学家只能通过外在的肉眼观察去联想人体的构成元素，以及不同元素之间的关系，进而得出生理与病理的内在逻辑。所以希波克拉底通过病人口/鼻/尿道等自然腔道流出的体液（黄胆汁/黑胆汁/血液/粘液），提出了四体液学说——胆汁质、粘液质、热血质和黑胆质。中国古代医学家则通过对自然元素的分析，将自然元素联想映射到人体，提出了木火土金水五行学说。

　　这些学说固然具有划时代的意义，然而肉眼毕竟有分辨力的极限，古代医学家们根本无法认识到细胞、染色体、基因、细菌、螺旋体甚至病毒的存在。所以在面对肿瘤、遗传病、感染、传染性疾病时根本无从下手。无论是四体液学说，还是五行学说，都很难用直观证据解答这些问题，更不要说提出针对这些真实病因的治疗方法了。所以，东西方传统医学对这些复杂疾病的解释用今天的观点来看多少有些无法理解。

　　比如四体液学说认为人体的疾病根源在于四体液的不和谐，啥多了就放出来一些。所以在此理论指导下，最早的药物就包括催吐剂、导泻剂，最初的治疗方法就包括放血，这一方法在西方流行了近两千年，一直到18世纪还有着统治地位。可怜美国国父华盛顿，去世之前仅仅因为嗓子痛而被名医们轮番放血，最后身体极度虚弱，撒手人寰。

　　受限于东西方伦理和宗教的桎梏，解剖学也一度泥足深陷。那些敢于解剖尸体以研究人体内在奥秘的人们大多被世俗所不容，甚至会被宗教势力迫害。而在中国，解剖尸体无论如何是统治阶级无法接受的行为，在很多朝代这都属于死罪。所以西方早期解剖学著作都是基于动物解剖，也就无怪乎亚里士多德连心脏有几个腔室都搞错，盖伦基于解剖动物的经验认为人的下颌骨是两片。东方的传统医学解剖学著作更是错误百出。

　　肉眼时代，医学对人体的观察终于在文艺复兴（14-16世纪）时期迎来了一波大爆发。这个烈火烹油一般的大时代里，人类从黑暗中世纪中走出来，教会被一场波及整个欧洲的黑死病拉下神坛。起初，神职人员还可以说这是上帝降下的惩罚，然后后来神职人员也相继死于黑死病。一场持续好几年，波及整个欧洲的黑死病大流行最终夺走了欧洲1/3人口的生命。而且黑死病的元凶——鼠疫耶尔森菌也要在很久以后才被人发现。

　　随着黑死病动摇了教会根基，人类终于有机会仔细看看身体内部的奥秘。从14世纪末开始，达芬奇、维萨里和哈维相继登上医学和解剖学的舞台，通过大量的尸体解剖和翔实的记录纠正了大量前期解剖学著作中的海量谬误。而且哈维还通过捆扎肢体的方法发现了血液运行的方向，这已经不仅限于解剖学的进步意义，已经进入了生理学的范畴。

　　在解剖学的基础上，外科手术也开始从蒙昧走向理性。法国医生安布列斯·帕雷(Ambroise Pare)无疑是这一时期的佼佼者，随着人体解剖开云网页学的进步，腹股沟管这一重要的解剖结构被阐明，从而腹股沟疝的治疗终于从直接整个结扎或者切除疝囊的粗暴模式进步到精细解剖腹股沟管，还纳疝内容物，然后切除疝囊，最后用金属线加以缝合。要知道，疝囊中如果只有腹腔内少量液体或者大网膜还则罢了，如果肠管也在里面（事实上着很常见），粗暴结扎或者切除一定会导致肠管破裂或者梗阻，最终会让病人一命呜呼。从疝这个例子就能看出解剖学对外科进步的重大意义。可以说，看见的力量通过外科医生的手拯救了无数病人的生命。

　　虽然帕雷医生的这一开创未能在当时形成重要的影响力，但追溯历史，这几乎是人类第一次用正确的精细解剖学知识指导外科医疗实践。后来，帕雷医生还在众多战争中作为随军医官开展了大量基于正确解剖学知识的战伤手术，为后世的外科医生提供了难得的第一手资料。

　　虽然基于正确的医学知识，外科医生终于开展了大量科学的外科手术，但长期以来术后感染、产褥热（一种产科感染，产妇分娩时因细菌污染引发严重的致命性全身感染）都困扰着欧洲的医生们。而且，时不时发生的瘟疫大流行也困扰着内科医生。比如1818伦敦霍乱大流行：

　　无论是黑死病、伤寒、霍乱、梅毒这些可怕的传染病，还是术后感染、产褥热这样的医源性感染，凭借肉眼都是无法发现的。但得益于文艺复兴时代因为钟表制造行业的发展带来的金属冶炼医疗科学、精细金属加工工艺进步，甚至包括建筑业、艺术创造的需求而勃发的玻璃加工工艺，人类突破肉眼凡胎限制的重大变革已经在孕育之中......

　　11年前，iphone4横空出世。当乔帮主第一次将其惊艳的屏幕展示给世人的时候，一个新的时代已经拉开了帷幕——视网膜屏。从此以后，视网膜屏成为智能手机的标准配置，因为大家再也受不了看到像素点的那种不舒服。

　　iphone4率先使用的“视网膜屏”就是将屏幕像素点做到足够小，让人的肉眼无法分辨出单独的像素。这需要在一英寸的长度上排布326个像素点，所以每个像素点的边长仅有约78μm，超出了人眼分辨力极限的约100μm。所以请大家记住，0.1mm，也就是100μm，是我们肉眼分辨力的极限。

　　大多数人体细胞直径只有10-30μm，细菌更是小到只有几微米甚至不1μm，病毒更是小到纳米级别。（1μm=0.001mm，1nm=0.000001mm）人类发现这些小小害人精的故事，还得从16世纪末的跳蚤镜说起。

　　文艺复兴时代，金属冶炼和玻璃制造工艺突飞猛进。钟表制造和眼镜成为欧洲附加值最高的手工业门类。当然了，欧洲君主们跟亲戚掐架的时候钟表匠也会临时或者永开云网页久性转行成为枪炮匠人。这样的工业基础为显微镜的诞生铺平了道路。

　　1590年代，两个荷兰眼镜工匠Zaccharias Janssen和Hans Janssen（没错，这是爷俩）开始尝试用镜片搞点创新性的东西。当时他们发现把不同曲率的凸透镜和凹透镜组合起来能将微小事物放大很多倍，比当时常用的单片式放大镜放大倍率高得多。于是他们尝试把一组镜片放到圆形木管里，然后一项重要的发现就诞生了——能将事物放大9倍的仪器。

　　为了维持观察物体和镜片间的距离恒定以及使用的便捷，他们为木筒装上了支架和光源，终于具备了台视显微镜的雏形：

　　因为Janssen父子的显微镜放大倍数只有十倍左右，所以顶多能帮人分辨出10μm大小的东西，所以对科学进步的意义非常有限，最后沦为上流人士喜欢的小玩具，并兴致勃勃地拿它观察跳蚤......

　　直到1665年，英国人罗伯特·胡克（Robert Hooke，1635～1703）削铅笔时来了兴致，用一台Janssen显微镜观察了刚削下来的木屑。一个一个的小格子映入眼帘，他以英文中“小格子”（Cell）这个词给他的发现命名，这是人类第一次发现细胞——不过，胡克发现的细胞知识植物细胞死后留下的细胞壁。

　　植物细胞相对容易发现，因为它们个头普遍蛮大的。而第一次看到人体细胞的老哥可能会引起大家不适。这位老哥喜欢宅在自己屋里不厌其烦地用油石磨制镜片。然后用这些镜片看一些奇奇怪怪的东西，比如牙垢、血液和......

　　他最常使用的显微镜其实结构非常简单——一个金属板开云网页，一组螺纹旋钮，一个钢笔尖，一个玻璃球。然而放大倍数却达到了惊人的720倍！要知道，此前最精密的显微镜只能放大最多50倍。

　　随着实用显微镜的发明，人类对自然和人体的观察维度一次就从毫米级别深入到微米级别，相继发现了多种人体细胞、细菌、螺旋体、原虫、藻类。而且为了更好的观察细胞，科学家还发明出各种各样处理组织标本的技术——切片和染色。

　　最初观察人体组织标本的人们面临一个很大的问题——组织片切太厚了不透光，显微镜没法观察；且太薄了就是透明的，啥也看不到。问题解决的希望反而来自于工业革命催生的工厂化印染业。

　　地理大发现时代，一波又一波狂热的欧洲人乘坐着一两百吨的木质帆船冒着生命危险探索新大陆（主要是为了寻找黄金）。1502年，西班牙探险队在尤卡坦半岛（墨西哥）发现了苏木素染料并随后把它带到欧洲，欧洲终于迎来了一种相对廉价的蓝色染料。在此之前，蓝色一直都是一种极其昂贵的颜料。以至于米开朗基罗的画作《埋葬》的右下角为了等待筹钱购买的蓝色颜料而留白直至今日。要知道，当年所有描绘圣母玛利亚形象的画作都要用最昂贵的蓝色。

　　而苏木素的到来，让欧洲几乎是一夜之间就拥有了廉价的深蓝色染料，这种植物染料马上被印染业广泛应用，而且随着化工业的发展，苏木素熟化作用也被阐明，人们发现氧化苏木素才是苏木染料中染色效果最好的成分。1848年，Quekett J首次尝试用苏木素对组织切片进行染色并获得成功，这开启了人类观察人体的新的纪元。

　　事实上，整个18-20世纪，化工行业合成或提炼的新染料都被医学家们拿去试验过。我们如今使用的所有组织染料几乎都来自于印染、化工行业。比如苏木素、伊红、吉姆萨染液、普鲁士蓝、天狼星红等等。尤其以苏木素-伊红染色最为重要：苏木精染液为碱性 ，主要使细胞核内的染色质与胞质内的核酸着紫蓝色 ；伊红为酸性染料 ，主要使细胞质和细胞外基质中的成分着红色 。这样才染出了大家在各种各样的医学报告、科普作品中常见的组织切片的样子：

　　正是因为显微镜、组织切片技术的大规模应用，人类终于明确了感染、炎症、肿瘤等疾病下人体组织发生的特殊改变。医学的一个分支也正式诞生——病理学。目前，这个学科还会使用免疫学原理，对细胞表面和内部的蛋白质进行免疫组织化学染色或者免疫荧光染色，从而让目标蛋白质变成黄色或者产生特定的荧光。甚至使用激光共聚焦显微镜还能对细胞进行逐层扫描，最后重建出细胞的立体结构。这里给大家分享一个视频，这是我三年前染色的一枚Hela细胞，得益于显微镜技术，一颗几十微米大的细胞可以变得像星系一样巨大：

　　在人们使用显微镜观察细胞的时候，细胞深处的更多秘密被展现在人类面前。1879年，德国生物学家弗莱明（Alther Flemming,1843～1905年）在观察细胞时发现部分细胞的细胞里没有细胞核，取而代之的是一些丝状的结构。后来，他观察了大量动植物细胞，最终发现这些丝状结构就是细胞核变的，因为这些丝状结构容易被染料着色，所以称其为染色体：

　　后来，通过大量实验发现，细胞核和染色体内存在着细胞重要的遗传物质。甚至搞化学的那帮人已经把这种遗传物质提取出来了，还通过裂解法大致分析出这种物质的分子构成。但这些遗传物质又长啥样呢？尽管当时的光学显微镜已经能将物象放大到近千倍，但无论用尽什么办法都无法确定染色体内部更精细的结构了。

　　1895年11月8日傍晚，威廉·伦琴（Wilhelm Röntgen，1845年3月27日～1923年2月10日）在研究阴极射线时发现远处一块荧光板上出现了一个神秘的光斑。但是，为了研究射线，他的实验室早已关闭了所有的门窗，而且阴极射线虽然可以让荧光板发光，但只能前进几十厘米，不可能照射上去。所以，这一天，X射线被发现了。

　　X射线具有很多特性，比如穿透力强、波长很短等等。利用其穿透力，人们能够通过X线穿过人体后在底片上留下影像去诊断身体内在的结构异常，X射线作为一种直接的视觉科技开启了医学的另一个分支——医学影像学。

　　虽然当时单纯的X线只能显示骨骼和密度稍高的组织，但毕竟是第一次让医生能够通过不打开病人身体的方式直接看到病变所在。但是，半个世纪以后，随着美国宾夕法尼亚大学研制出世界上第一台现代电子数字计算机埃尼阿克(Electronic Numerical Integrator And Computer，ENIAC)，这种神奇的射线马上就要迎来更加神奇的超进化。

　　1963年，美国物理学家阿兰·科马克发现人体不同的组织对X线的透过率有所不同，通过大量研究，他提出了一些有关的计算公式，这些公式为后来CT(Computed Tomography，计算机断层扫描)的应用奠定了理论基础。所以后人认为科马克是CT扫描之父。

　　1967年，英国工程师戈弗雷·豪恩斯菲尔德（Godfrey Hounsfield）同样发现了这种规律并着手研制一种在计算机辅助下呈现人体断层影响的装置。1971年9月，他的研制取得了成功，这成为人类第一台CT扫描仪：

　　当时，这台机器扫描圈还很小，所以只能扫描病人的头部（如上图），但这也是第一次让医生得以看到颅腔内的软组织情况。要知道，颅骨很厚，在传统X线平片上看就是白白的一大片，脑子里长了肿瘤或是出血完全看不出。但有了CT，就完全不一样了：

　　随着计算机算力的进一步升级，医生们还和计算机学家合作，将扫描数据进行了三维重建，让骨头、血管得以呈现出三维立体的结构：

　　伦琴发现的X射线，现如今已经经历了超进化，成为极其精密复杂的检查手段，也大大方便了临床医生的诊断和手术决策。甚至可以在手术前结合3D打印机制造出病人的骨骼或者其他器官模型进行体外假手术，分别尝试不同方案。或者利用模拟现实技术进行模拟手术，作为手术前的预演。

　　我们医院戴克戎院士领导的骨科团队就是国际上最早一批利用3D打印技术进行大范围骨骼切除术后骨骼系统重建研究和临床探索的。也取得了一系列重大成果，比如骨肿瘤领域中大范围切除骨盆的患者往往会丧失自理能力，只能终身坐轮椅。但戴克戎院士将先进的金属3D打印技术结合到骨科临床实践中，利用特种合金为患者打造一个全新的骨盆零件加以替换，同时还通过力学计算、有限元分析，使得金属零件能够基本达到原有骨骼的力学特征，尽可能保留患者的自理能力。

　　所以这种最初的纯视觉科技最后都逐步使临床学科得以进步。这还是X线在医学上的宏观应用，所得出的直接或间接图像帮我们认识的还是人体的宏观结构，然而X线的功能不止于此。前面提到过，用光学显微镜无法观察的遗传物质分子结构，其实也是靠X线才发现的。

　　分子的空间结构会形成宽度只有1nm左右的缝隙，这就可以成为一种光栅。而可见光，甚至紫外光的波长对于这些超狭窄的光栅依旧太宽。这时候，物理学家们想到了X线——波长短、传播距离远、穿透性好。然后，罗莎琳德·富兰克林（Rosalind Franklin）利用这种X线衍射技术对遗传物质进行了衍射分析，这直接为人类发现DNA双螺旋结构奠定了基础：

　　在她拍摄的DNA晶体的众多衍射图片中，“照片51号”及关于此物质的相关数据，成为詹姆斯·沃森与佛朗西斯·克里克解出DNA结构的关键线索。沃森克里克的研究成果直接将人类的生命科学和医学带入到分子水平，由于我们体内不发生核物理反应，所以研究到分子水平，也就到了生命科学和医学领域视觉科技的尽头了。

　　医学上，关于看见的技术，从肉眼到分子层面的整个进化过程大概延续了两千多年。管窥这个领域的纵剖面我们不难发现，仅仅是看见的科技，就已经解决了无数医疗上的大问题。

　　所以学科交叉融合一直都是推动科技进步的重要因素，国家自然科学基金（NSFC）为代表的一系列科研基金也在鼓励多学科交叉融合的研究项目。

　　其实这也是我从2015年开始在知乎创作的原因之一——在这个颇有学术交流氛围的社区，认识各个不同领域的专业人士。日常的闲聊中也能得到很多启发，比如化学专业的@孙亚飞，核物理专业@小侯飞氘，生物专业@@苏澄宇，食品工程专业@钱程，航天专业@逝水，电动汽车专业达人@张抗抗等等。或许某一天我们可以促成某些跨学科合作的研究项目，争取为解决未来医疗上的大问题创造可能。

　　我是菲利普医生，如果你已经看到这里了，那说明对我写的东西还蛮感兴趣的。不妨点点赞同和关注，今后我将继续给大家奉上硬核有趣的科普。也欢迎大家留言指出内容的不足，我们一起进步！

　　最后给自己打个广告，目前设想的一个研究方向需要找计算机芯片制造行业的专业人士合作。不是芯片设计，而是芯片制造光刻技术专业的朋友。希望大家如果认识这个领域的大佬不吝向我推荐一下！

　　时间轴上记载的是遗传学/分子生物学/基因组学以及生物信息学的在从1865到近代的一些标示性事件的时间点。

　　虽然这些都是生命科学领域的进展，但是，正式这些进展，极大的推进了医学的进步，解决了非常多医学上的大问题。

　　比如举一个最简单的例子，在时间轴上不起眼的PCR技术，成为了我们现在所不可或缺的新冠病毒检测的金标准的理论基石。同样这个技术在1993年获得了诺贝尔化学家。

　　今天想跟大家的分享的，是这个时间轴里，我认为近代生命科学最重要的一个事件，同时也是对人类的近代医学有着非常非常大影响的事件——人类基因组计划。

　　人类基因组计划（The Human Genome Project，HGP）是一个可以与曼哈顿计划和阿波罗登月计划并列的，人类在20世纪的三大科学计划之一。人类基因组计划其目的在于对一个人完成完整的序列测序，病绘制人类基因图谱，以达到破解人类遗传学信息的最终目标。

　　人类基因组计划从提出到实现到最终结束，耗时十几年，几十亿美金，同时由中国、美国、英国、法国、德国、日本等多国科学家合力完成。这可以说是一个科学史上的壮举。

　　我甚至都怀疑，在当下的国际环境下，下一个能让这么多国家联合起来进行的大型科研项目就是如何解决三体人的入侵了。

　　从我们对人类自身基因的认知来说，早在1865，孟德尔的年代我们就发现了遗传学的一些规律，后续我们也发现了一些疾病是具有遗传的情况的，但这个情况如何判定？是什么让这些疾病具有有遗传因素我们不得而知。

　　直到后来我们确认了DNA是人类的遗传物质，以及沃森和克里克提出DNA的双螺旋结构，我们也只是认知到我们的所有遗传信息的奥秘都会在这个双螺旋结构之中，但具体是什么呢？

　　在接下来的时间里，我们尝试着破解了一些简单的生物，比如病毒和一些模式生物的基因序列，我们发现了大量的存在于DNA中的密码。于是逐渐有科学家提出，我们能否完成一人类的基因图谱的测序，也就是说对一个人来进行基因测序呢？

　　但这个工程对于当时的技术来说太浩大了，大到任何一个实验室或者研究机构，在这项工程面前，就像是试图搬山的愚公。

　　比如我们现在认知的新冠病毒，只有3万个左右的碱基长度，而一个人是有30亿个碱基长度。这在当时看来绝对是一个天文数字。

　　但越来越多的硬性需求摆在了人类的面前，遗传学几乎遇到了不可逾越的天花板，同时科学家也在Science上发文指出，人类基因组测序将成为我们对肿瘤治疗的最关键突破口。

　　于是在PCR技术，分子克隆技术以及DNA测序技术等进一步发展的前置条件之下，人类开始了近代生命科学历史的最大的征程，开启了人类基因组计划。用现在的话说，那目标定的，真的是星辰与大海。

　　今年，也正好是人类基因组计划草图发表20周年，Nature和Science分别发布了专刊，来纪念这20年的我们在HGP上的进展和收获。

　　首先，从人类基因组带来的一个直观收获就是，我们发现了大批的人类新的基因，而寻求这些基因背后所携带的信息成了近代基因组学等多组学的长远任务。而这项任务带来了非常非常多的成果开云网页。

　　比如从遗传学上来看，我们的对于人类的许多基因都有了深入的探索。比如遗传病，尤其是单基因遗传病，像是白化病，鼠尿病，地中海贫血等等这些疾病的致病基因我们都有了非常深入的研究。

　　虽然我们现在还很难对这些基因进行治疗和修复，但我们可以在婚前对新婚夫妇进行基因测序，来预测他们是否有可能生出携带某些先天性遗传疾病的宝宝，从而考虑是否需要进行人工干涉。结合这试管婴儿技术，我们已经可以在生育前进行人工干涉，使得携带有遗传疾病基因的人群诞生健康的宝宝。

　　我们发现许多我们认为并不是遗传性疾病的病因其实与我们人类的基因也息息相关。比如高血压，糖尿病，甚至是艾滋病感染其实都跟人类本身的基因有直接关系。

　　举个例子，我们现在正在全球大流行的COVID-19，同样的Sars-Cov-2病毒感染，不同人的症状和严重程度都会不同，除了病人自身的身体情况以外，我们还发现从基因层面上也有着非常多的影响，关于这种研究，我们叫做宿主特异性基因研究。

　　中国传统医学就讲“辨证施治、一人一方”，那么在精准医学里边，这个概念被非常精细化的定义了。对于同一种疾病，但是因为基因型的不同，采取不同的治疗方式。

　　人类基因组计划在诞生之前就有一个目标是解决肿瘤的问题，而且也切实的解决了非常多肿瘤治疗的难题，甚至可以说，近代的癌症治疗的根基，都是建立在人类基因组计划的基础之上。

　　比如我们现在推荐癌症患者去做一个基因检测，目的是什么呢？一是从基因层面上确定癌症的分型，二是寻找对应的靶向药物。

　　癌症是一个极其复杂的疾病，以肺癌举例，世界卫生组织(WHO)按组织学分类将肺癌分为：小细胞肺癌(SCLC)、大细胞癌(LCC)、鳞状细胞癌(SCC)及腺癌(ADC)。而即便是同一种肿瘤，因为其基因不同所对应的靶点也有很大区别。

　　还是以肺癌举例，如大部分EGFR野生型的肺癌患者使用吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）效果不显著；而携带EGFR基因18号外显子阳性突变的肺癌患者使用吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）和阿法替尼则效果显著，但假如肺癌患者同时携带EGFR基因18号外显子和HER2基因阳性突变时，使用吉非替尼和厄洛替尼很可能效果不佳，而阿法替尼作为EGFR和HER2的双重抑制剂，对于同时携带EGFR和HER2基因阳性突变的肺癌患者是有效的。

　　而且即便根据不同肿瘤细胞的靶点找到了对应的靶向药物，但还会出现肿瘤细胞产生对应的耐药性问题，比如所有携带EGFR突变并使用EGFR酪氨酸激酶受体抑制剂(TKI)治疗的肺癌患者都会产生获得性耐药。常见机制包括EGFR基因20外显子T790M突变、MET及HER2基因的扩增。此外，还有EGFR罕见突变(D761Y、T854A等)、EGFR扩增、PIK3CA突变等。

　　从数据来看，根据基因检测进行治疗的肺癌患者总生存期（OS）及无进展生存期（PFS）都有明显的提高。

　　那么针对与其他癌症，因为癌症的复杂性，在有一些情况下能起到相应的作用。要根据具体的情况来分析。

　　同时因为肿瘤靶向药物种类繁多，包括FDA和NMPA批准上市的就有接近100种以上，同时还有近百种的二三期临床药物。如果让医生逐一尝试就确实太难了，所以即便二代测序在肿瘤靶向药物筛选上价格不那么便宜，但针对后续的病情来看，还是挺值得一做的。哪怕找不到已经上市的靶向药物，有了这个数据也可能会患者提供一个临床试验入组的机会。

　　而这些仅仅是一个开端，我们现在已经不再满足于去发现新的致病基因，而是想办法从基因层面去治疗这些疾病，从2017年第一款基因治疗药物上市到现在，其中已经有多款治疗药物上市，2019年12月，Nature 发表了题为：Gene Therapy Arrives的文章，揭示了一个新开云网页的基因治疗层面的到来。

　　Zolgensma于2019年获得FDA批准，由诺华公司研发，用于治疗2岁以下患有存活运动神经元1（SMN1）等位突变导致的脊髓性肌萎缩症（SMA）的儿童患者。脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种非常罕见的神经肌肉遗传疾病，全世界仅有约10000人患病。诺华公司开发的这款疗法，是通过腺相关病毒（AAV）将正确的人类SMN1基因递送到患者神经元，从而恢复患者的运动能力。该疗法售价高达210万美元（约合1400万人民币），成为了目前世界最昂贵的药物。

　　可见的未来的一段时间内，相信会有大批的基因治疗药物上市，虽然现在可能价格昂贵，但相信未来总有一天会降下来。要知道当年的人类基因组计划花费了几十亿美金，十几年的时间。而现在我们测一个人的全基因组只要几万元和几周的时间。

　　人类基因组计划草图发布20年后的今天，我们对于基因的了解仍然有很多不足和未知，但可以说相比20年前我们已经有了质的提升。我们从发现新基因，到编辑基因，甚至到未来的创造基因，我们在这一领域愈发的向造物主的方向接近。

　　1752年，本杰明·富兰克林发明了柔性导尿管，以前导尿是硬导管，硬导管容易伤害尿道；

　　1903年，荷兰的Willem Einthoven博士发明了第一个实用心电图；

　　1910年，瑞典内科医生Hans Christian Jacobaeus博士对人类进行了首次腹腔镜检查；

　　1924年，德国的汉斯·伯格（Hans Berger）博士录制了第一张人类脑电图；

　　2006年，中南大学湘雅二医院的陆前进教授在美国首都华盛顿召开的第七十届美国风湿病学年会上，首次提出了系统性红斑狼疮患者DNA甲基化导致免疫系统紊乱的机制。在2016年获得「系统性红斑狼疮生物标志物及其诊断试剂盒」PCT专利。2018年，他牵头的“红斑狼疮诊治策略及其关键技术的创新与应用”获得国家科技进步二等奖。这项诊断技术从整体上提高了红斑狼疮的临床诊疗水平。

　　2019年，上海同济大学附属东方医院胡海教授使用自主研发的内置式免气腹软质单通道手术装置，实施了单孔免气腹腹腔镜胆囊切除手术，该技术在2013年获得国家实用新型专利，2016年获得国家发明专利，并于2018年获得美国发明专利。避免了以往腹腔手术需要向腹腔内充二氧化碳影响心肺功能的副作用。

　　科技的发展与我们息息相关，科技的进步可以带来生活的提升，现在也提到要实现科技自立。

　　个人认为，我们也有了实现科技自立的一些积累，但更多的是需要激发人投入科学技术研发的兴趣：

　　一是成熟的商业化路线，就是产学研的转化，不能总是宣扬科学家要奉献，一提到商业化就觉得污染了科学的殿堂；

　　一是我希望媒体也能比较客观的去报道一些科研发现，很多科研发现只是一个突破式的思路，思路能不能成还是一回事，不要开头小神仙，发现思路没成又变成了浪费钱。

　　这天阳医生的诊室里来了一名中年的男性患者，这位先生把一张自己的心电图递了过来，接着说到：”请您帮我看看，我的心脏有没有什么毛病？”

　　患者很是惊奇，反问阳医生都没有给他测量血压，是如何得知他已经罹患了多年的高血压的。

　　一张心电图，几条直线和曲线组成的抽象的图形，竟然能用来诊断心脏的疾病？不光是患者，许多初学心血管内科的医学生都会有这样的疑问。但不可否认的是，在许多传统的检查手段诸如胸片，都在逐渐被新式的检查手段诸如肺CT取代的今天，心电图作为一项有着100多年历史的检查方法，非但没有过时，反而得到了越来越广泛的应用，成为了心血管内科的一项经久不衰无可替代的无创检查手段。

　　现代医学的发展进步，很大程度上得益于现代科学的发展进步，心电图的产生和发展也是如此。

　　17~18世纪，基于科学家对电磁现象的科学认识，医学家们开始了对生物电的研究。

　　1781年1月26日, 意大利波伦亚大学的解剖和外科学教授伽伐尼在解剖青蛙的实验中, 注意到用电刺激青蛙的神经, 会导致其肌肉的收缩 ，他由此意识到：电可以导致生物神经冲动的传导。由此奠定了生物电生理学的基础。1840年至1842年间, 意大利的生理学家马泰乌奇在发表的数篇论文和演讲中对上述试验进行了论证和分析，他发现一切正在收缩的肌肉, 都产生这种肌肉电流，这其中也包括心脏。

　　组成人类心脏的细胞分为两类，一类是工作细胞，主要包括心房肌细胞和心室肌细胞，这一类细胞内部含有大量的肌纤维，因而具有收缩功能，主要起到机械收缩的作用。而另一类细胞是自律细胞，其几乎不含有肌纤维，但是能自动产生节律性的动作电位。

　　特化的自律细胞主要分布于心脏的窦房结、结间束、房室结、希氏束、左右束支及遍布心肌的浦肯野纤维。窦房结好似司令部，规律性的释放电信号，房室结则像是中转站，其他的传导系统则像是电线，他们将窦房结释放的电流传导至心脏各处的工作细胞，从而引起心脏的收缩。

　　当心脏的电活动出现紊乱时，心脏的搏动也就会随之紊乱，出现早搏、停搏的异常现象，这就是临床上常见的心脏疾病——心律失常。

　　既然心脏电信号的紊乱与心律失常的发生密切相关，那么如何在体外记录心脏电信号就成了医学家们要解决的下一个问题。

　　最初，德国生理学家迪布瓦·雷蒙1849年设计了第一台测试仪器, 称作周期断流器或称电流断续器，最初是用于测量神经系统的电位变化，后由他的学生伯恩斯坦进行了改进, 使其适合于测量心脏的电位变化 。1878 年, 荷兰学者恩格尔曼使用这种改进的仪器对动物的心电活动进行了研究, 并绘制出了第一幅锯齿波形的心电图, 这一成果为后来在人体上的实验奠定了基础。

　　继周期性断流计后，法国的物理学家，诺贝尔奖得主李普曼，设计了一种极其灵敏的毛细管静电计，非常适合用来测量迅速变化的生物电活动。1886年，英国的生理学家沃勒，首次将毛细管静电仪用于测量人体的心电活动。最初的实验是在他自己身上进行的，他将自己的右手和左脚放入一对盛有盐溶液的水桶中，并将溶液与静电计相连，这样，人类的第一幅心电图被记录了下来。

　　在人类研究心电图的历史上，继沃勒之后，贡献最为突出的是荷兰的生理学家艾因托芬。艾因托芬将自己全部的精力投入到了心电图和心脏电生理的研究之中，他意识到毛细管静电计的频响过低，势必会造成心电图描记的失真，于是他应用复杂的数学方法进行校正，终于获得了与现代心电图相近的波形，他把这些波形命名为P波、QRS波群及T波，分别对应着心房肌细胞的除极、心室肌细胞的除极及复极，并沿用至今。

　　由于毛细管静电计记录的结果处理起来十分耗时，且极易受到外界因素的干扰，艾因托芬下决心要进一步改进心电图的记录方法。

　　伴随着科技的发展，艾因托芬的好朋友，法国的物理学家和工程师发明了弦线式的电流计。弦线μm粗细的镀银石英丝悬挂于冷水冷却强磁场中，当有电流通过石英丝的时候，就会在磁场内发生位移，通过对导丝位移的记录来形成心电图的波形，这极大的提高了心电图记录的灵敏度和准确度。艾因托芬利用胶片来记录心电图的波形，并制定了沿用至今的25mm/s的走纸速度。

　　遗憾的是，艾因托芬的弦线式心电图机还是十分的笨重，重达600吨，艾因托芬只能将其放在距离医院1英里的实验室中，并通过电线与病人相连，通过这台机器，艾因托芬记录到了完全不逊色于现代心电图的室性早搏、心房颤动和心房扑动等心律失常疾病的心电图，在此基础上，艾因托芬提出了心电图标准导联理论，也就是著名的艾因托芬三角。如图所示，三角形的每一条边都是心电图的一个标准导联，如果把导联比作眼睛的话，艾因托芬三角就是从轴面的三个不同角度观察和记录心脏的电活动。

　　艾因托芬生前一直致力于心电图机微型化的研究，但限于技术发展水平，收效甚微，在其身后的20世纪50年代，伴随着电子管放大技术的产生于发展，心电图机的微型化变得容易起来。

　　德国的西门子和霍尔斯克公司对心电图机的微型化做出了突出的贡献。在电子管放大技术的基础上，1921年，这两家公司率先在其制造的仪器上采用了真空管和示波器两大技术, 这不仅大大提高了心电图机的灵敏度, 而且使得心电图机的体积微型化，同时心电信号能够直接在屏幕上加以显示，便于医生进行都太观察。

　　20世纪50年代中期以后, 心电图仪的改进步入了一个更高的层次, 即计算机化以及与其他检测技术合成的阶段 。美国在50年代首先开始研究应用计算机处理心电图，1960 年, 第一个专用心电图波形自动识别系统建立起来, 从此心电图仪进入到数字化发展的新时代。

　　人类对心律失常的认识古已有之，中国的传统医学就通过对患者脉搏跳动节律的改变对心律失常进行了描述，如结脉，指的是”脉来迟缓而呈不规则间歇“，又如代脉，指的是”脉来缓慢而有规则的歇止“，这实际上都是心律失常的临床表现，在心电图出现之前，西方的医生也经常通过脉搏和听诊心音来诊断心律失常。

　　心电图的出现，使得临床医生能够直接观察和记录到心脏的电活动，从而能够精准的评估心脏电活动的异常。在现代心脏电生理理论的建立中做出突出贡献的是英国的临床医师刘易斯。

　　1908年刘易斯访问了艾因托芬的实验室，他直观的感受到了心电图的神奇之处，以一个临床医生敏锐的直觉，他判定心电图将在心律失常的诊断和治疗领域发挥巨大的作用，从那时起，他坚定了把心电图引入临床的决心。

　　1910年刘易斯用心电图确认了窦房结是心脏的起搏原点，在随后的6年里，他和助手通过一系列的试验分析出了心脏的传导系统的组成和激动顺序（如上文所述），为心律失常的分析奠定了基础。在这之后，刘易斯又相继对早搏、房颤和传导阻滞等心律失常心电图的表现做出了开创性的研究。

　　在刘易斯之后，他的助手，美国的临床医师威尔逊将心电图的应用拓展至心脏节律异常以外的领域。他系统地阐述了心肌梗塞、心绞痛 、洋地黄样作用的开云网页心电图表现，并创造性的提出了胸前导联的设置，极大的提高了心电图诊断疾病的准确性。

　　在刘易斯和威尔逊的努力下，心电图与临床实践形成了水融的局面，紧密的结合起来，心脏电生理由此成为了一门独立的学科并蓬勃的发展起来。

　　伴随着时代的发展，单纯的体表心电图已经不能满足医生对诊断疾病的需求。科技的进步再一次为医学的发展提供助力，当代的临床医生可以通过将标测电极伸入心脏的内部，直接在心脏内部的特定部位记录特定的心电图，并可以通过程序性刺激的方法来诊断许多复杂的心律失常，在确诊之后，我们还可以应用射频消融的方法消除心律失常的病灶，或者通过植入起搏器来治疗缓慢性的心律失常，这是心脏电生理理论的又一伟大的进步。

　　现代医学的蓬勃发展，离不开现代科学技术进步的支撑，纵观心电图的发生和发展历史，再次雄辩地证明了这个观点，科技的进步促进了心电图的发展，心电图的发展又促进了相关科学技术的创新，二者互相影响，一道繁荣。

　　距离人类的第一幅心电图诞生，倏忽已135年过去，当年沃勒把自己的右手和左脚放进盐溶液的时候，可能不会想到，他发明的心电图会如同一把钥匙，打开了心脏传导系统紧锁的大门，向我们展现出了一个万紫千红又充满着奥妙的心脏电生理的世界，如同一颗宇宙中的恒星，不停地发出着耀眼的光芒。

　　当然，与心电图同样耀眼的还有那些为心电图的发展做出巨大贡献的科学家们，他们的名字将和不朽的心电图一道彪炳史册，万古流芳。

　　[1]李志平,张福利,马学博.心电研究与现代心电图检测法建立的历史回顾[J].中华医史杂志,1999(04):23-27.

　　[2]陈守成.心电图记录方式的历史、现状和展望[J].中国实用心电杂志,1996(05):397.

　　[4]李经纬, 程之范 .中国医学百科全书.医学史.上海:上海科学技术出版社.1987:343.