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“ALS的新药已经很久没有出现了，Tofersen作为一款基因治疗药物上市，至少表明我们在ALS新药研发上有所突破，后续可能会有其他的新药被进一步研发出来。从这个角度讲，Tofersen是一个里程碑式的新药。”
近日，澎湃科技从上海交通大学医学院附属瑞金医院海南医院（以下简称“瑞金海南医院”）获悉，医院对肌萎缩性侧索硬化症（ALS）新药Tofersen的伦理会已经通过，预计一两个月后可直接落地使用。
2023年4月，Biogen（渤健）公司的Tofersen（商品名：Qalsody）已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准上市。这是ALS被发现200余年来医疗科学，全球上市的第四款治疗ALS的药物，也是唯一一款基于生物标志物获得FDA加速批准、治疗基因突变相关ALS的疗法。
ALS是一种神经退行性疾病，又名“渐冻症”。因大脑、脑干和脊髓中运动神经元细胞受到损害，患者会逐渐肌肉无力以至瘫痪，导致讲话、吞咽困难，呼吸功能减退，最终因合并感染或呼吸衰竭而死亡。其发病机制至今尚未被厘清，目前国内获批上市的药物都只能轻度延缓疾病进展。
ALS是一种罕见病，在全球范围内，每一万人中只有6-9人罹患此病。但它离我们并不遥远，著名的天体物理学家霍金、京东前副总裁蔡磊、湖北省武汉市金银潭医院前院长张定宇都是ALS患者。
ALS可分为两种类型：90%-95%的病例为散发性ALS（sALS），5%-10%的病例为家族性ALS（fALS），10%的散发性ALS和70%的家族性ALS与已知的基因突变有关。
Tofersen所针对的靶点是铜锌超氧化物歧化酶1（SOD1），SOD1是第一个被确定为家族性ALS的遗传基因，具有SOD1突变的患者约占所有ALS患者的2%，在中国的家族性ALS患者中，SOD1突变最为常见。
据悉，目前国内已经上市的治疗ALS的药物只有利鲁唑和依达拉奉两种药物开云网页，尚无针对具有SOD1突变的ALS的靶向治疗药物。
“ALS的新药已经很久没有出现了，Tofersen作为一款基因治疗药物上市，至少表明我们在ALS新药研发上有所突破，后续可能会有其他的新药被进一步研发出来。从这个角度讲，Tofersen是一个里程碑式的新药。”近日，上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科主任医师康文岩在接受澎湃科技采访时说。
上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科学科带头人、长江特聘教授刘军和康文岩，是Tofersen引进项目的负责人。
康文岩表示：“这款产品今年上半年在美国获批，目前在中国的上市申请获得CDE（中国国家药品监督管理局药品审评中心）受理。通过瑞金海南医院的特许引进，可满足患者对于创新疗法的急迫需求，缩短国内患者与国际患者在治疗方法上的差距，对于ALS国内临床治疗和研究的意义重大。”
据他介绍，该药已经通过瑞金海南医院的伦理审批，正在走海南省的审批流程，预计1-2个月后进入瑞金海南医院。近日，已有许多患者向康文岩咨询这款药，康文岩建议有需求的患者通过门诊咨询，带齐病史资料面诊以方便严格综合评估，他每周日全天都会在上海瑞金医院总院出诊，患者可以前往门诊咨询，或者在瑞金海南医院的互联网门诊挂号咨询。
目前，罕见病药物的研发仍面临严峻挑战。因为罕见病的患病人数少，病因不明、诊断与临床困难，其药物研发周期长，成本高，失败率也高。全球范围内，仅有5%的罕见病存在有效治疗方法。罕见病药物的定价也需要充分考量多方面因素，譬如该罕见病领域的研发成本、药物对患者创造的价值、企业持续研发创新的能力、对社会当前和未来的贡献等。
一个好消息是，Tofersen已被纳入海南博鳌乐城特药险《特定药械及适用疾病清单》，购买这种保险的ALS新症患者使用该药时可报销80%的费用，既往症不属于保险责任范围医疗科学。据“乐城特药险”官方公众号介绍，既往症指被保险人在参保前罹患的、被保险人已知或应该知道的有关疾病或症状。
据前述公众号介绍，乐城特药险是一款与基本医疗紧密衔接的普惠型商业补充医疗保险，由海南银保监局、乐城管理局、海南省医保局、海南省卫生健康委、海南省药监局、乐城医疗药品监管局共同指导，7家保险公司联合承保。海南省户籍人员、海南省身份证持有人、海南省当地基本医疗保险参保人及其直系亲属，以及在海南居住的“新市民”（指在保单起保时持有有效海南省居住证满一年的人）可以投保，参保价格为每年29元。
外地患者虽然不可以购买和使用乐城特药险，但是可以前往乐城购买和使用Tofersen。需要注意的是，患者只能在海南瑞金医院使用该药，不能将药物带出乐城。
据悉，乐城是中国唯一的“医疗特区”，于2013年经国务院批准设立，享有“特许医疗、特许研究、特许经营、特许国际医疗交流”等一系列特殊政策，它也是中国内地唯一真实世界数据应用的先行区。
据康文岩介绍开云网页，目前乐城已经成立20多家医院，瑞金海南医院是其中唯一一家公立医院。在乐城先行区，医疗机构可以直接申请落地使用全球已经上市而国内未上市的新药和新医疗器械，省去进行3期临床试验的过程。新药和新医疗器械通过CDE的审批一般周期较长，但在乐城只需要1-2个月。
2023年7月14日，CDE官网公示，跨国生物制药企业渤健（递交了托夫生注射液（即Tofersen）的上市申请，且该申请已获得受理。
Tofersen是一种反义寡核苷酸（ASO）疗法，由专注于神经科学领域的渤健公司和ASO药物先驱、美国生物技术公司Ionis Pharmaceuticals联合开发。ASO能够在不改变宿主DNA的情况下，精确调节基因表达。Tofersen可以与编码SOD1的mRNA结合，使其被核糖核酸酶RNase-H降解，进而减少突变的SOD1蛋白生成。
2022年9月，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表Tofersen的III期VALOR试验数据，这项研究的主要终点是在预测患有更快进展的疾病的参与者中，评估ALS功能评定量表修订版（ALSFRS-R）的总分从基线周的变化；次要终点包括脑脊液（CSF）中SOD1蛋白总浓度的变化，血浆中神经丝轻链（NfL）的浓度，慢速肺活量以及16块肌肉的手持式测力的变化。
共有108名具有SOD1突变的ALS患者参与了VALOR试验，其中72名患者接受了Tofersen治疗，36名患者接受了安慰剂治疗。遗憾的是，ALSFRS-R测量的主要终点没有达到统计学意义。
但在试验的第28周，接受Tofersen治疗的患者SOD1蛋白水平下降了26%-38%，血浆中NfL的水平下降了55%，而接受安慰剂组的NfL水平平均上升了12%。NfL存在于健康神经元中，当神经元或轴突受损时，大量的NfL会被释放到血浆和脑脊液中，因此它可以作为神经退行性疾病的标志物。
完成VALOR研究后，受试者可以选择参加开放标签扩展OLE研究，该研究计划对所有受试者完成3-7年的随访。2022年6月，渤健披露的OLE研究中期分析结果显示，早期接受Tofersen治疗的患者SOD1蛋白降低了33%，而延迟治疗组（安慰剂组）患者的SOD1蛋白降低了21%。早期接受Tofersen治疗的患者血浆NfL减少了51%，而延迟治疗组患者减少了41%。
OLE研究中期分析数据还表明，早期开始使用Tofersen可减少患者力量、功能和生活质量的下降，以及降低患者死亡或永久性通气支持和死亡的风险。
FDA对Tofersen的加速批准正是基于患者神经丝轻链NfL的减少。NfL是神经元受损时释放的蛋白质，它是神经退行性疾病的标志物。
前述两项研究表明，最常见的不良反应（Tofersen组患者的发生率≥10%，且发生率大于安慰剂组）为疼痛、疲劳、关节痛、脑脊液白细胞增加和肌痛。
“ALS患者的病情会一直加重，使用这个药（Tofersen）以后，患者神经受损和疾病进展的趋势得到了延缓。”康文岩告诉澎湃科技。